2017 年 2 月 9 日——Seattle Genetics, Inc.（纳斯达克股票代码：SGEN）今天宣布，美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准 Adcetris (brentuximab vedotin) 用于治疗成人原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)患者和表达 CD30 的蕈样肉芽肿(MF) 曾接受过全身治疗。原发性皮肤 ALCL 和 MF 是皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 最常见的亚型。该批准基于 ALCANZA 3 期试验和两个由研究者发起的 2 期试验的数据。3 期 ALCANZA 研究旨在比较每三周一次的 Adcetris 单一疗法与医生选择的代表性护理标准、甲氨蝶呤或贝沙罗汀。该试验达到了其主要终点，Adcetris 治疗组表明，经独立审查机构评估，与对照组相比，持续至少四个月（ORR4）的客观反应率在统计学上有显着改善。Adcetris 组的 ORR4 为 56.3% (95% CI: 44.1, 68.4)，而对照组为 12.5% (95% CI: 4.4, 20.6)（p 值 < 0.001）。最常见的不良反应（≥ 20%）是：贫血、周围感觉神经病变、恶心、腹泻、疲劳和中性粒细胞减少。这是 FDA 批准的 Adcetris 的第四个适应症，它还具有：(1) 定期批准用于治疗自体造血干细胞移植 (auto-HSCT) 失败或至少两次先前的多细胞移植失败的经典霍奇金淋巴瘤 (cHL) 患者- 药物化疗方案并且不是自体 HSCT 候选者，(2) 定期批准治疗具有高复发或进展风险的 cHL 患者作为自体 HSCT 后巩固治疗，以及 (3) 加速批准治疗全身性间变性至少一种既往多药化疗方案失败的大细胞淋巴瘤 (sALCL) 患者。sALCL 适应症的加速批准基于总体反应率，对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
2016 年 11 月，FDA 授予 Adcetris 突破性疗法认定（BTD），用于治疗需要全身治疗且既往接受过一次全身治疗的 pcALCL 和表达 CD30 的 MF 患者。FDA 还批准了补充生物制品许可申请 (BLA) 的优先审评，处方药用户费用法案 (PDUFA) 的目标行动日期为 2017 年 12 月 16 日。
“皮肤 T 细胞淋巴瘤是一种皮肤血癌，目前尚无治愈方法，也几乎没有新的治疗选择。这是一种毁容性疾病，迫切需要更有效和持久的治疗方案，以帮助阻止这种使人衰弱和痛苦的疾病，”皮肤淋巴瘤患者兼皮肤淋巴瘤基金会 (CLF) 首席执行官 Susan Thornton 说。“作为皮肤淋巴瘤社区的患者和代表，我们欢迎 FDA 批准 Adcetris 作为一种新的治疗选择，用于需要全身治疗的患者最常见的皮肤 T 细胞淋巴瘤亚型，我们期待着分享这一重要的信息与患者和医生的里程碑。”
“我们的 3 期 ALCANZA 临床试验评估了 Adcetris 在原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤和蕈样肉芽肿患者中的疗效，这是最常见的皮肤 T 细胞淋巴瘤类型，与标准护理治疗选择甲氨蝶呤和贝沙罗汀，”Seattle Genetics 总裁兼首席执行官 Clay Siegall 博士说。“这些数据，连同来自研究者发起的临床试验的数据，导致 FDA 批准 Adcetris 用于治疗 pcALCL 或表达 CD30 的 MF 患者，这些患者代表了最常见的 CTCL 亚型。FDA 的批准比 PDUFA 日期提前了一个多月，对淋巴瘤界来说是一个重要的里程碑。
FDA 的批准主要基于一项名为 ALCANZA 的 3 期试验的积极结果，该试验于 2016 年 12 月在第 58 届美国血液学会 (ASH) 年会上公布，并于 2017 年 6 月在线发表在《柳叶刀》杂志上。ALCANZA 试验的结果于128 名需要全身治疗的 pcALCL 和 CD30 表达 MF 患者包括：
该试验达到了其主要终点，Adcetris 治疗组表明，经独立审查机构评估，与对照组相比，ORR4 率在统计学上有显着改善。根据全球反应评分评估的 ORR4，Adcetris 组为 56.3%，而对照组为 12.5%（p 值 <0.001）。 协议中指定的关键次要终点，包括客观反应率、完全反应率和无进展生存期，都具有高度统计学意义，有利于 Adcetris 手臂。 Adcetris 组的客观缓解率为 67.2%（95% CI：55.7、78.7），而对照组为 20.3%（95% CI：10.5、30.2）。 Adcetris 组的 CR 率为 15.6%（95% CI：7.8、26.9），而对照组为 1.6%（95% CI：0、8.4）（p 值 = 0.0066）。 Adcetris 组的中位 PFS 为 16.7 个月（95% CI：14.9，22.8），而对照组为 3.5 个月（95% CI：2.4，4.6）（HR 0.270；95% CI，0.169，0.430；p-值 <0.001)。 ALCANZA 试验中与 Adcetris 相关的安全性概况与现有处方信息基本一致。发生在 20% 或更多任何级别患者中的最常见不良事件包括：贫血、周围感觉神经病变、恶心、腹泻、疲劳和中性粒细胞减少症。来自两项研究者发起的在 73 名 MF 患者中评估 Adcetris 的 2 期试验的额外数据也被纳入补充 BLA，代表比 ALCANZA 试验更广泛的 CD30 表达水平。
关于CTCL淋巴瘤是一组起源于淋巴系统的癌症的总称。淋巴瘤有两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。皮肤淋巴瘤是一类主要累及皮肤的非霍奇金淋巴瘤。根据皮肤淋巴瘤基金会的说法，CTCL 是最常见的皮肤淋巴瘤类型，通常表现为红色、鳞状斑块或增厚的皮肤斑块，通常类似于湿疹或慢性皮炎。最常见的 CTCL 亚型包括蕈样肉芽肿和原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤。局限性皮肤受累的进展可能伴有皮肤肿瘤形成、溃疡和剥落，并伴有瘙痒和感染。晚期阶段定义为淋巴结、外周血和内脏受累。
根据美国癌症协会和白血病和淋巴瘤协会的数据，CTCL 约占非霍奇金淋巴瘤患者的 4%，即约 2,800 名患者。并非所有新诊断的患者都需要全身治疗。全身预处理 CTCL 的标准治疗包括皮肤定向疗法、放射疗法和全身疗法。目前批准用于治疗的全身疗法已证明 30% 至 45% 的客观反应率，但完全反应率较低。
关于 AdcetrisAdcetris 是一种针对 CD30 的抗体药物偶联物 (ADC)，正在 70 多项临床试验中进行广泛评估，其中包括三项 3 期研究：经典型霍奇金淋巴瘤的 ECHELON-1 一线试验，最近获得了阳性顶线结果据报道，正在进行的一线成熟 T 细胞淋巴瘤的 ECHELON-2 试验，以及最近启动的 Adcetris 联合 opdivo（nivolumab）治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤的 CHECKMATE 812 试验。
Adcetris 是一种 ADC，包含抗 CD30 单克隆抗体，该抗体通过蛋白酶可切割的接头连接到微管破坏剂单甲基 auristatin E (MMAE)，利用 Seattle Genetics 的专有技术。ADC 采用连接器系统，该系统设计为在血流中稳定，但在内化进入表达 CD30 的肿瘤细胞时释放 MMAE。
sALCL 适应症根据总体反应率在加速批准下获得批准。继续批准 sALCL 适应症可能取决于确认试验中对临床益处的验证和描述。
加拿大卫生部于 2013 年有条件地批准 Adcetris 用于复发或难治性霍奇金淋巴瘤和 sALCL，并无条件批准用于复发或进展风险增加的霍奇金淋巴瘤患者的 ASCT 后巩固治疗。
Adcetris 于 2012 年 10 月获得欧盟委员会有条件的上市许可，用于两个适应症：(1) 用于治疗自体干细胞移植 (ASCT) 后复发或难治性 CD30 阳性霍奇金淋巴瘤成年患者，或至少接受过两次既往当 ASCT 或多药化疗不是治疗选择时的治疗，以及 (2) 复发或难治性 sALCL 成年患者的治疗。欧盟委员会延长了 Adcetris 目前的有条件上市许可，并批准 Adcetris 用于治疗 ASCT 后复发或进展风险增加的 CD30 阳性霍奇金淋巴瘤成年患者。
Adcetris 已获得 68 个国家监管机构的上市许可，用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤和 sALCL。
Seattle Genetics 和武田正在联合开发 Adcetris。根据合作协议的条款，Seattle Genetics 拥有美国和加拿大的商业化权利，而 Takeda 拥有 Adcetris 在世界其他地区商业化的权利。Seattle Genetics 和 Takeda 以 50:50 的比例为 Adcetris 的联合开发成本提供资金，但日本除外，在日本武田单独负责开发成本。
